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Aires thérapeutiques ciblées

Les maladies neurodégénératives

Les maladies neurodégénératives partagent un mécanisme physiopathologique commun impliquant l'accumulation, la propagation et le dépôt d'agrégats constitués de protéines solubles, de peptides et/ou de polyamines tronqués qui sont mal repliés. En conditions physiologiques, les neurones suppriment les protéines cellulaires anormales, altérées ou à longue durée de vie par divers mécanismes tels que le repliement médié par des chaperones, la dégradation par le système ubiquitine-protéasome (UPS) avec des protéases ou peptidases, l'autophagie et la séquestration dans des agrésomes. Dans des conditions non-physiologiques telles que le stress oxydatif pathologique, les polypeptides solubles natifs ou non peuvent être auto-assemblés, polymérisés et former des inclusions intracellulaires.

Parmi les maladies neurodégénératives, AlzProtect s’intéresse aux tauopathies où la dégénérescence neuronale est la conséquence de l’agrégation anormale de la protéine tau hyperphosphorylée. Actuellement, la société développe  ses candidats médicaments en ciblant la plus connue des tauopathies, la maladie d’Alzheimer (MA), ainsi qu’une tauopathie orpheline, la Paralysie Supranucléaire Progressive (PSP).

A propos de la maladie d’Alzheimer (MA)

La MA est la forme la plus commune de démence. Décrite pour la première fois par le Dr. Aloïs Alzheimer en 1906, cette maladie est caractérisée par une destruction progressive et irréversible des cellules nerveuses (neurones) localisées dans deux zones spécifiques du cerveau : l'hippocampe et le cortex associatif.

Le processus de dégénérescence et la destruction des neurones qui en résulte, conduisent dans un premier temps à des troubles de la mémoire puis de la personnalité, du langage et du comportement jusqu'à la perte totale d'autonomie et la démence. A la fin de la maladie, toutes les zones du cortex ainsi que les noyaux sous-corticaux montrent deux types de lésions différentes : des plaques amyloïdes et des dégénérescences neurofibrillaires. 

Au cours de la dégénérescence des neurones, le réseau des microtubules est transformé en filaments composés des protéines Tau anormales. Dans le même temps, des plaques amyloïdes se forment par agrégation d'un peptide extracellulaire appelé Amyloïde beta. Ce peptide peu soluble provient de la coupure d'une protéine dite APP (Amyloid Précurseur Protein). 

Depuis les premières observations d’Aloïs Alzheimer, les chercheurs ont acquis une meilleure compréhension des changements au niveau du cerveau et des troubles cognitifs caractéristiques associés à la pathologie. Ils ont également identifié plusieurs gènes associés à la maladie dans les cas familiaux (héréditaires). Cependant, ces cas représentent moins de 2% des patients. Malgré d'importants efforts de recherche, les causes exactes et les mécanismes de la maladie restent méconnus. 

La maladie d'Alzheimer reste la 4ème cause de décès chez l'adulte et touche aussi bien les hommes que les femmes. La majorité des patients est âgée de plus de 65 ans. Cependant, l‘âge des patients peut descendre à 50 voire 40 ans dans les cas familiaux (héréditaires).  

Forum sur la maladie d’Alzheimer: www.alzforum.org
Association de patients Alzheimer: www.francealzheimer.org                                                                              
Alzheimer Europe : www.alzheimer-europe.org

 

A propos de la Paralysie Supranucléaire Progressive

La Paralysie Supranucléaire Progressive (PSP ou syndrome de Steele-Richardson-Olszewski) est une pathologie neurodégénérative progressive. Ce syndrome clinique est caractérisé par une paralysie supranucléaire, une instabilité posturale, une rigidité progressive ainsi que par une légère démence1. Sur le plan neuropathologique, la PSP est définie par une perte neuronale, une gliose avec des astrocytes en touffe et une accumulation d’enchevêtrements neurofibrillaires de protéine tau dans les noyaux gris centraux, le tronc cérébral et les noyaux cérébelleux2

La PSP est le plus souvent diagnostiquée chez des patients à partir de 60 ans. En Europe, on considère que la maladie affecte approximativement 30,000 individus, sa prévalence étant estimée à 1 cas pour 16 600 habitants. 

Les symptômes précoces incluent la perte de l’équilibre, une rigidité nucale et des chutes inattendues (le plus souvent vers l’arrière). Au fur et à mesure du développement pathologique, ces symptômes s’aggravent et des difficultés associées aux mouvements des yeux, la parole, la déglutition et la réflexion surviennent. D’autres symptômes non spécifiques surviennent tels que: le ralentissement des mouvements ou les changements cognitifs ou comportementaux. La PSP est une maladie neurodégénérative à évolution rapide conduisant à une incapacité progressive de mouvement et dont la perspective de survie à long terme est en moyenne de 6 ans après l’apparition des symptômes.

Il n’existe actuellement aucun médicament approuvé pour le traitement de la PSP par l’Agence Européenne du Médicament  (EMA) ou l’Administration américaine du médicament (FDA).  

1 Williams DR, Lees AJ. Progressive supranuclear palsy: clinicopathological concepts and diagnostic challenges. Lancet      Neurol. 2009 Mar; 8(3):270-9.
2 Dickson DW, Kouri N, Murray ME, Josephs KA. Neuropathology of frontotemporal lobar degeneration-tau (FTLD-tau). J Mol Neurosci. 2011 Nov; 45(3):384-9.

PSP France : www.pspfrance.org                                                                                                                       
Cure PSP : www.psp.org
Movement Disorders Society : www.movementdisorders.org
Tau consortium : www.tauconsortium.org